Работы по проекту «Развитие научно-технологической инфраструктуры и комбинированных технологий адронной терапии и ядерной наномедицины на базе ускорительных комплексов отечественного производства» выполняются в Физическом институте им. П.Н. Лебедева РАН (головная организация) в рамках соглашения с Министерством науки и высшего образования о предоставлении из федерального бюджета гранта в форме субсидии от 30.05.2025 г. № 075-15-2025-453 (внутренний номер 15.СИН.25.15).

Соисполнители проекта – Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" и "НМИЦ радиологии" Минздрава России.

Цель исследовательской программы проекта – реализация следующих мероприятий Федеральной научно-технической программы развития синхротронных и нейтронных исследований и исследовательской инфраструктуры на период до 2030 года и дальнейшую перспективу:
1 Проведение синхротронных и нейтронных исследований (разработок), необходимых для решения принципиально новых фундаментальных и крупных прикладных задач.
2 Создание сетевой синхротронной и нейтронной научно-исследовательской инфраструктуры на территории Российской Федерации.
3 Подготовка специалистов в области разработки, проектирования и строительства источников синхротронного и нейтронного излучения, а также научных кадров для проведения синхротронных и нейтронных исследований (разработок) в целях получения результатов мирового уровня.

В 2025 г. в соответствии с планом-графиком выполнены работы первого этапа проекта.

Цель работы первого этапа по мероприятию 1 – решение запланированных в проекте на 2025 год фундаментальных и прикладных задач в области разработки и апробации новых комбинированных технологий адронной терапии на основе сочетанного действия ионизирующих излучений разного типа (протоны-нейтроны/ионы углерода) и сенсибилизирующего действия адресных наноформуляций, новых комбинированных адресных технологий протонной терапии с использованием перспективных адресных наноформуляций и/или адресных рекомбинантных иммунотоксинов в качестве сенсибилизаторов, по оптимизации режимов комбинированных адресных технологий адронной терапии методами математического моделирования, разработки и внедрения на медицинском КПТ «Прометеус» технологии облучения движущихся опухолей на основе респираторного гейтинга, разработки для протонного синхротрона ФИАН системы вывода пучка частиц с двух фиксированных каналов – горизонтального и под углом к горизонту с целью увеличения числа ракурсов при облучении пациентов в положении лежа, а также усовершенствования и модернизации КПТ «Прометеус» на основе решения поставленных в проекте задач и разработанных технологий адронной терапии и ядерной наномедицины для обеспечения их эффективности и доступности. 

На первом этапе реализации проекта с целью развития комбинированных технологий адронной терапии с использованием наноформуляций (НФ) была проведена отработка методов лазерного синтеза наночастиц (НЧ) и наработаны НЧ нитрида гафния, а также наночастиц на основе карбида титана, нитрида циркония и висмута для in vitro и in vivo экспериментов. Проведена их комплексная физико-химическая характеризация с использованием современных комплементарных аналитических методов. Усовершенствованы методы лазерной абляции и проведена модернизация установки лазерного синтеза с целью увеличения производительности наработки наночастиц (работы проводились совместно с профессором Индраджитом Роем, Университет Дели, Индия). На основе наработанных наночастиц наработаны и охарактеризованы наноформуляции для исследования биораспределения и накопления в опухолях. Разработана технология и подготовлена технологическая инструкция создания наноформуляций путём функционализации поверхности наночастиц нитрида гафния биополимерами. Технология внедрена в МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал НМИЦ радиологии МЗ РФ (Акт от 26.12.25г.) для применения в экспериментах по развитию бинарных технологий адронной терапии на культурах клеток in vitro и модельных опухолях in vivo. Пункты плана-графика работ – 1.1.8-1.1.12, 1.1.21, 1.1.24.

Для развития комбинированных адресных технологий протонной терапии с использованием адресных рекомбинантных иммунотоксинов был наработан и очищен рекомбинантный иммунотоксин (DARP-LoPE) для дальнейших in vitro экспериментов. Проведена характеризация чистоты и концентрации рекомбинантного иммунотоксина. Установлено специфичное связывание с клетками SKOV3, BT-474 со сверхэкспрессией HER2 рецептора. Пункты плана-графика работ – 1.1.13, 1.1.14.

Проведен анализ цитотоксичности синтезированных наноформуляций (Ti3C2-PAA, HfN-PEG и ZrN-Chit) in vitro на клеточных линиях меланомы мыши B16/F10 и карциномы молочной железы мыши 4T1. Установлено, что НФ обладают низкой цитотоксичностью в концентрациях вплоть до 300 мкг/мл для исследуемых линий клеток, что указывает на перспективность их дальнейшего применения в качестве сенсибилизаторов протонного воздействия (пункт 1.1.3 плана-графика работ).

Для скрининга сенсибилизирующих свойств наночастиц проведены in vitro исследования по подбору оптимальных дозовых характеристик облучения клеточных культур (меланома мыши B16/F10 и карцинома молочной железы мыши 4T1) сканирующим протонным пучком в пике Брэгга. Показаны различия в радиочувствительности двух линий клеток методами клоногенного анализа и проточной цитометрии. Установлены оптимальные дозы облучения для дальнейших биологических исследований на данных клеточных линиях. Пункты плана-графика работ – 1.1.1, 1.1.2.

Проведена оценка радиомодифицирующих свойств НФ нитрида гафния HfN-PEG при протонном воздействии на опухолевые стволовые клетки (ОСК) рака шейки матки линии SiHa и рака молочной железы линии MCF-7. Установлено, что НФ HfN-PEG обладают способностью повышать чувствительность субпопуляции ОСК обеих изученных клеточных линий к облучению протонами, причем более выраженный эффект радиосенсибилизации обнаружен для клеток рака шейки матки линии SiHa. Полученные результаты позволяют полагать, что комбинированное воздействие НФ HfN-PEG и протонного облучения способствует снижению стволового потенциала опухолевых клеток. Пункты плана-графика работ – 1.1.19, 1.1.20.

Для развития комбинированных технологий адронной терапии на основе сочетанного действия ионизирующих излучений разного типа и сенсибилизирующего действия адресных наноформуляций проведены исследования на клеточных культурах (линия V-79 и линия В14-150) китайского хомячка in vitro и на модели солидной карциномы Эрлиха in vivo без и в присутствии HfN-PEG и HfN-Plu при облучении протонами и быстрыми нейтронами. 

Установлено отсутствие цитотоксичности наночастиц HfN в широком диапазоне исследованных концентраций (от 10 до 800 мкг/мл) при длительной инкубации (16-18 ч). В экспериментах in vivo продемонстрирована хорошая переносимость и отсутствие признаков системной токсичности при интратуморальном введении НФ HfN-Plu в дозе 3 мг/мышь. Установлен выраженный противоопухолевый эффект сочетанного нейтрон-протонного облучения по выбранной схеме: нейтроны (4,65 Гр, ОБЭ=2) с последующим через 30 мин облучением протонами (21,7 Гр в пике Брэгга, ОБЭ=1,1. Установлено, что для реализации сенсибилизирующего эффекта НФ HfN-Plu в комбинации с сочетанным нейтрон-протонным облучением требуется комплексный учет ключевых параметров протокола, включающий модификацию режимов лучевого воздействия (дозы, фракционирование, последовательность и интервал между воздействиями разных типов излучений), а также параметров введения наночастиц (концентрация, время инкубации относительно облучения, путь введения). Пункты плана-графика работ – 1.1.15-1.1.17

В рамках проведения работ по оптимизации режимов комбинированных адресных технологий адронной терапии методами математического моделирования с учетом физико-химических и биологических процессов создана база экспериментальных данных выживаемости клеточных культур в зависимости от концентрации наночастиц и полученных доз в бинарной радиотерапии и разработана математическая модель комбинированной протонной терапии с использованием радиосенсибилизирующих наночастиц. На основе модели определены оптимальные схемы введения специфичных биомолекул и наноформуляций для повышения терапевтической эффективности. Получено, что терапевтическая эффективность определяется не только концентрацией наночастиц в опухоли, но и пространственной однородностью их распределения и временной синхронизацией с моментом облучения. Пункты плана-графика работ – 1.1.4, 1.1.5.

С целью разработки и внедрения на медицинском КПТ «Прометеус» технологии облучения движущихся опухолей на основе респираторного гейтинга проведен сравнительный анализ двух- и четырех-электродной схем измерения биоимпеданса при мониторинге дыхания. Установлено, что четырех-электродная конфигурация является значительно более эффективной по сравнению с двух-электродной по соотношению сигнал/шум при респираторном мониторинге на свободном дыхании. Осуществлена адаптация динамического фантома к мониторингу движения мишени с помощью системы гейтинга на основе измерения биоимпеданса, позволяющая применять модернизированный динамический фантом для выполнения дозиметрических процедур при вводе в эксплуатацию системы гейтинга и различных проверок работоспособности этой системы совместно с протонным синхротроном на будущих этапах реализации проекта. Пункты плана-графика работ – 1.1.22, 1.1.23.

В рамках проведения работ по разработке для протонного синхротрона ФИАН системы вывода пучка частиц с двух фиксированных каналов – горизонтального и под углом к горизонту был разработан проект развития протонного синхротрона ФИАН и проведено тестирование элементов магнитной системы для установки на фиксированном канале транспортировки частиц под углом к горизонту протонного синхротрона ФИАН. Проведена оценка возможности реализации трех различных схем размещения выпускного канала под углом к горизонту для синхротрона ФИАН. К реализации на синхротроне ФИАН была принята схема с использованием переключаемого поворотного магнита. Элемент магнитной системы для фиксированного канала успешно прошел все запланированные испытания и признан удовлетворяющим требованиям для установки на фиксированном канале транспортировки частиц под углом к горизонту протонного синхротрона ФИАН. Пункты плана-графика работ – 1.1.6, 1.1.7.
Для усовершенствования и модернизации КПТ «Прометеус» на основе решения поставленных в проекте задач и разработанных технологий адронной терапии и ядерной наномедицины разработан и изготовлен экспериментальный стенд для формирования мини-пучков протонов на комплексе КПТ «Прометеус». Стенд введен в эксплуатацию и будет использоваться для разработки мини- и микропучковых технологий протонного облучения. Проведено высокопроизводительное математическое моделирование отклика ионизационных камер в полях редкоионизирующего излучения (гамма, рентген, электроны) для задач референсной дозиметрии. Пункты плана-графика работ – 1.1.18, 1.1.25.

По мероприятию 2 ФНТП в соответствии с пунктами плана-графика работ 1.2.1-1.2.3 проводились работы по развитию сетевой структуры, созданной на базе головной организации ФИАН: центра хранения, обработки и анализа экспериментальных данных (ФИАН, г. Москва) в части оптимизации структуры и развития информационной системы для крупного международного коллектива, центра коллективного пользования «Прометеус» (ФТЦ ФИАН, г. Протвино) проходило в части определения основных дозовых параметров распределения протонов в водном фантоме, а также геометрических параметров протонного пучка на разной глубине, лаборатории радиационной биофизики и биомедицинских технологий ФИАН в части экспериментальной базы для проведения лазерного синтеза и характеризации наночастиц для задач ядерной наномедицины и комбинированных технологий адронной терапии.

По мероприятию 3 ФНТП с целью подготовки специалистов в области разработки, проектирования и строительства  источников синхротронного и нейтронного излучения, а также научных кадров для проведения синхротронных и нейтронных исследований (разработок) в целях получения результатов мирового уровня в 2025 году при реализации первого этапа в соответствии с пунктами плана-графика работ 1.3.1-1.3.4 был проведен комплекс мероприятий, включающий в себя проведение международной научной конференции, молодежной научной школы, модернизацию образовательного модуля ординатуры, разработку и реализацию программы ДПО. Организована и проведена IV Международная научная конференция «Инновационные технологии ядерной медицины и лучевой диагностики и терапии», которая прошла на базе головной организации ФИАН с 22 по 25 октября 2025 года. В Конференции приняли участие 178 человек, 122 из них в возрасте до 39 лет. Проведена VII Международная молодёжная школа «Инновационные ядерно-физические методы высокотехнологичной медицины» (20-21 октября 2025 года), в которой приняли участие 121 человек, 90 из которых - в возрасте до 39 лет.
Модернизирован образовательный модуль «Адронная лучевая терапия в онкологии», входящий в основную образовательную программу высшего образования – программу подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре по специальности 31.08.61 «Радиотерапия». Реализация модуля запланирована на 2026 год в рамках программы ординатуры. Разработана и реализована программа ДПО «Ядерная наномедицина» (обучен 21человек). 

Таким образом, все работы, запланированные к реализации на первом этапе проекта в 2025 году, выполнены в соответствии с планом-графиком в полном объеме, смета исполнена. Достигнуты запланированные целевые показатели: направлено в печать в научные издания 1 и 2 уровня «Белого списка» 7 статей, из которых 4 статьи уже опубликованы, подана 1 заявка на получение патента на изобретение, разработана и внедрена технология в области ядерной медицины и адронной терапии по созданию наноформуляций путём функционализации поверхности наночастиц нитрида гафния биополимерами, разработана программа ДПО и обучен 21 человек.

Сведения о ходе выполнения проекта размещены на сайте ФИАН по адресу https://lebedev.ru/ru/tekushchie-vypolnyaemye-proekty/5752.html.

Высокий уровень компетенции и развитая инфраструктура участников позволили успешно на высоком мировом уровне решить задачи, поставленные в проекте. Для решения социально-экономических задач востребовано дальнейшее развитие созданной на базе ФИАН инфраструктуры и лабораторий организаций-партнеров, которое будет осуществляться с учетом взаимодополняемости и комплементарности инфраструктуры, в том числе в интересах обеспечения связности территории Российской Федерации в сфере науки и технологий. Расширение возможностей созданной сетевой инфраструктуры позволит повысить доступность уникального научного оборудования для широкого круга пользователей и внесет вклад в развитие фундаментальной и прикладной науки в области разработки технологий ядерной наномедицины, диагностики и лучевой терапии, комбинированных методов адронной терапии, дозиметрии и др.; предоставит  доступ к основным публичным результатам и информации о научных публикациях соисполнителей Проекта, а также будет способствовать созданию междисциплинарного сообщества ученых из различных научных, образовательных и медицинских организаций, что обеспечит ускоренное внедрение разрабатываемых технологий в медицинскую практику.