Сведения о ходе выполнения проекта 075-15-2021-1347 (в 2024г.)

Работы по проекту «Разработка новых технологий диагностики и лучевой терапии социально значимых заболеваний протонными и ионными пучками с использованием бинарных ядерно-физических методов» выполняются в Физическом институте им. П.Н. Лебедева РАН (головная организация) в рамках соглашения с Министерством науки и высшего образования о предоставлении из федерального бюджета гранта в форме субсидии от 05.10.2021 г. № 075-15-2021-1347 (внутренний номер 15.СИН.21.0017).

Соисполнители проекта – Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" и "НМИЦ радиологии" Минздрава России.

Цель исследовательской программы проекта - реализация следующих мероприятий Федеральной научно-технической программы развития синхротронных и нейтронных исследований и исследовательской инфраструктуры на 2019-2027 гг.:

  1. Проведение синхротронных и нейтронных исследований (разработок), необходимых для решения принципиально новых фундаментальных и крупных прикладных задач.
  2. Создание сетевой синхротронной и нейтронной научно-исследовательской инфраструктуры на территории Российской Федерации.
  3. Подготовка специалистов в области разработки, проектирования и строительства источников синхротронного и нейтронного излучения, а также научных кадров для проведения синхротронных и нейтронных исследований (разработок) в целях получения результатов мирового уровня.

В 2024 г. в соответствии с планом-графиком (ПГ) выполнены работы четвертого этапа проекта.

Цель работы четвертого этапа по мероприятию 1 – решение запланированных в проекте на 2024 год фундаментальных и прикладных задач в области бинарных ядерно-физических методов лучевой диагностики и терапии: продолжена разработка технологий на основе бинарных ядерно-физических методов сенсибилизации протонной терапии с использованием наночастиц и сочетанного действия протонного и нейтронного излучений, численных методов оптимизации бинарной протонной терапии опухолей и моделирования физических процессов взаимодействия протонного пучка с тканями и радиосенсибилизирующими наночастицами, разработка технологий протонной радиографии, методов протонной терапии движущихся опухолей, усовершенствование комплекса протонной терапии (КПТ) «Прометеус».

На четвертом этапе реализации проекта с целью развития бинарных технологий протонной терапии с использованием наночастиц (НЧ) была проведена отработка и оптимизация лазерного синтеза наночастиц, в том числе композитных, на основе новых материалов, перспективных для сенсибилизации протонной терапии (например, TiN, ZrN, HfN, Au-Fe) и методов создания наноформуляций на основе новых лазерно-синтезированных материалов путём их покрытия оболочкой из биосовместимых полимеров. Наработаны наноформуляции (НФ) для экспериментов по определению терапевтического эффекта бинарного воздействия in vitro и in vivo на моделях мышей. Проведена функционализация наиболее перспективных наноформуляций адресными молекулами для проведения in vivo экспериментов на иммунодефицитных мышах с ксенографтом опухоли человека.

Отработка технологий лазерного синтеза наночастиц проводилась совместно с профессором Индраджитом Роем (университет Дели, Индия). Были синтезированы сверхчистые коллоидные растворы НЧ на основе TiN, ZrN, HfN, Au, Au-Fe, Bi в количестве, необходимом для проведения работ по четвертому этапу проекта, и проведена их комплексная физико-химическая характеризация с использованием современных комплементарных аналитических методов.

Проведены биологические исследования выживаемости и клоногенной активности опухолевых клеток (клеточные культуры линий EMT6/P и BT-474) после облучения сканирующим протонным пучком в присутствии наработанных наноформуляций (Bi-Pluroniс, Au-PEG, ZrN-Chit-Affibody). Установлено, что наночастицы Bi-Pluroniс обеспечивают выраженный радиосенсибилизирующий эффект в отношении клеточных культур линии EMT6/P при концентрациях 25 и 50 мкг/мл и дозе облучения 3 Гр протонным пучком в пике Брэгга, что доказывает перспективность их использования в качестве радиосенсибилизирующего агента для протонной терапии; НФ на основе НЧ золота (Au-PEG) демонстрируют высокий уровень биосовместимости и выраженный радиосенсибилизирующий эффект в отношении клеточных культур линии BT-474 в концентрации 50 и 100 мкг/мл; НФ ZrN-Chit-Affibody обладают повышенной тропностью культуре клеток линии BT-474 и эффективно накапливаются в них, обеспечивая радиационно-индуцированное цитотоксическое действие.

Проведены эксперименты по исследованию переносимости и противоопухолевой эффективности НФ ZrN-Chit-Affibody и Au-Fe-PEG-Affibody при проведении бинарной протонной терапии на мышах BALB/c с моделью перевиваемых опухолей EMT-HER2, и НФ HfN-PEG-DARPin при проведении бинарной протонной терапии на самках бестимусных мышей Nu/j с ксенографтом карциномы протоков молочной железы человека BT-474.

Установлено, что внутривенное (Au-Fe-PEG-Affibody, 3 мг/мышь) и комбинированное (внутривенное и внутриопухолевое) введение (ZrN-Chit-Affibody 0,5 мг в/в + ZrN-Chit 2,5 мг в/о) НФ переносятся мышами удовлетворительно. Показано, что бинарная протонная терапия с использование НФ Au-Fe-PEG-Affibody и ZrN-Chit-Affibody в используемых дозах и схемах применения усиливает протон-индуцированное (15 Гр) торможение роста опухолевых узлов EMT-HER2 на 15-20%.

Установлено, что комбинированное (внутривенное и внутриопухолевое) введение НФ HfN-PEG-DARPin (0,5 мг в/в + 2,5 мг в/о) переносятся мышами удовлетворительно. Показано, что бинарная протонная терапия с применением НФ HfN-PEG-DARPin в используемых дозах и схемах применения усиливает протон-индуцированное (15 Гр) торможение роста карциномы BT-474 на 15-30%;

С целью разработки новых эффективных технологий лучевой терапии на основе сочетанного действия излучений разной ионизирующей и биологической активности в 2024 году на четвертом этапе реализации проекта проведены серии последовательных протонных и нейтронных облучений (в режимах «протоны-нейтроны» и «нейтроны-протоны») опухолевых клеток китайского хомячка (В14-150, фибросаркома) при вкладе нейтронов 30 % в суммарную дозу, опухолевых стволовых клеток молочной железы (MCF-7) при одинаковом вкладе излучений, крыс с саркомой М-1 при вкладе нейтронов 30 % в суммарную дозу с дроблением протонной и нейтронной составляющих на 2-4 фракции.

На основании результатов биологических исследований установлено, что в случае комбинированного обучения возможно дополнительное образование аберраций хромосом при подведении дозы второго излучения во время репарации повреждений от дозы первого излучения, количество которых зависит от величины подводимых доз и интервала времени между ними.

Изучены молекулярно-клеточные эффекты ультрафракционированного сочетанного действия нейтронов и протонов в условиях in vitro на клетки РМЖ линии MCF-7 и установлено 16-кратное увеличение относительного уровня экспрессии гена виментина после облучения по схеме «0,35 Гр нейтроны + 1,0 Гр протоны + 0,35 Гр нейтроны + 1,0 Гр протоны».

Показан синергизм комбинированного облучения клеточных культур линии В14-150 ускоренными протонами в пике Брэгга и нейтронами с энергией 14,5 МэВ.

На крысах с саркомой М-1 установлено, что режим облучения в последовательности (p→n→n→n→n) – протоны (р), затем ультрафракционирование нейтронами (4 фракции по 1,8 Гр с интервалом 1 ч между фракциями) демонстрирует наибольшую противоопухолевую эффективность, минимальную площадь под кривой роста опухоли (AUC = 20,2) и наиболее длительное удержание терапевтического эффекта; при этом схема с двумя фракциями нейтронов (p→n→n, 3,6 Гр за фракцию, интервал 2,5 ч и 1 ч соответственно) характеризуется меньшей радиотоксичностью для кожи (AUC кожных реакций = 77,64), что делает её предпочтительной для клинических ситуаций, где требуется снизить побочные эффекты.

В соответствии с ПГ была разработана технология в области ядерной медицины – технология протонно-нейтронной терапии с ультрафракционированием дозы. Подготовлен регламент проведения протонно-нейтронной терапии с ультрафракционированием дозы. Технология внедрена в МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал НМИЦ радиологии МЗ РФ (Акт от 16.12.24г.).

Методами математического моделирования проведена пространственно-временная оптимизация протонной терапии солидной опухоли с использованием радиосенсибилизирующих наночастиц. Построена математическая модель роста и протонной терапии солидной опухоли в присутствии наночастиц.

В целях развития методов математического моделирования процессов, определяющих эффективность лучевых терапий, проведено моделирование физических процессов взаимодействия протонного пучка с тканями и радиосенсибилизирующими наночастицами золота (ЗНЧ) в программной среде Geant4, и оптимизация протоколов протонной терапии с радиосенсибилизирующими наночастицами и антиангиогенными препаратами.

Установлено, что на макроскопических масштабах введение в ткань ЗНЧ в концентрации 10 мг/л приводит к росту дозы в протонной терапии на 10-4%,  локальные факторы усиления дозы на масштабах до нескольких сотен нм от поверхности ЗНЧ для гамма-излучения кэВного диапазона могут достигать 102, а макроскопические факторы дополнительной дозы не превышают 2∙10-4.

Показано, что добавление антиангиогенной терапии к протонной терапии, как с использованием радиосенсибилизирующих наночастиц, так и без них, является эффективным для быстрорастущих опухолей и радиорезистентных опухолей с умеренной скоростью роста, причем наиболее эффективным вариантом из рассмотренных является применение протонной терапии с одной предварительной инъекцией наночастиц, после чего следует антиангиогенная терапия; для медленно растущих опухолей более эффективным вариантом является радиотерапия с максимальным числом инъекций наночастиц без антиангиогенной терапии, при этом повышение эффективности лечения увеличивается с ростом радиочувствительности опухоли.

Для реализации диагностических технологий протонной томографии и радиографии на комплексе протонной терапии «Прометеус» на четвертом этапе реализации проекта проведены работы по разработке и изготовлению элементов трековой системы для протонного радиографа на базе комплекса протонной терапии «Прометеус», проведена оптимизация характеристик системы трековых модулей с учетом параметров комплекса протонной терапии «Прометеус» численными методами, и изготовлен и испытан прототип трековой системы для протонного радиографа на базе комплекса протонной терапии «Прометеус». К работам был привлечен разовый субподрядчик Институт физики высоких энергий имени А.А. Логунова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт».

С целью разработки технологий протонной терапии, учитывающих интрафракционное движение опухолей, реализуемых на КПТ «Прометеус», проведено исследование влияния случайных флуктуаций параметров движения на дозовое распределение в мишени при облучении методом гейтинга и исследование стабильности (соотношения сигнал-шум) биоимпедансного мониторинга при долговременном ношении электродов и зависимости величины соотношения сигнал-шум от положения электродов.

Установлено, что случайные флуктуаций параметров движения мишени значительно влияют на однородность дозы и время облучения при гейтинге. При этом гибридный фазово-амплитудный алгоритм, заложенный в основу используемой системы гейтинга, обеспечивает эффективный по времени облучения режим управления синхротроном; используемая система гейтинга обладает потенциально высокой устойчивостью к нерегулярностям движения при фракционированном лечении в сочетании с технологией многократного сканирования в протонной терапии с активным сканированием.

Показано, что соотношение сигнал-шум респираторного сигнала существенно зависит от расположения электродов на теле добровольца и типа дыхания. Наибольшую чувствительность при мониторинге обеспечивают боковые положения электродов.

С целью модернизации и расширения применения КПТ «Прометеус» на четвертом этапе проекта был проведен комплекс работ по разработке и тестированию прототипов элементов магнитной системы для возможности транспортировки пучка протонов с энергией от 50 до 250 МэВ в горизонтальном направлении и под углом к горизонту, расчету траектории и фокусировки пучка протонов в диапазоне энергий от 50 до 250 МэВ, определению оптимального положения основных элементов. Был определен дизайн выпускных каналов протонного синхротрона, обеспечивающий возможность транспортировки пучка без потерь и его фокусирования в изоцентре. Проведено дозовое планирование облучения пациентов в положении лежа с двух фиксированных выпускных каналов с учетом дополнительного ракурса в диапазоне 20-45 градусов к горизонту для различных локализаций.

Спроектирован макета модуля рентгеновской визуализации с использованием роботизированного манипулятора для возможной интеграции в комплексы лучевой терапии и определены параметры работы модуля для получения нескольких проекций для различных локализаций в положениях сидя и лежа. Разработан макет единой универсальной верификационной системы для работы со всеми локализациями раковых опухолей.

В соответствии с ПГ разработана ускорительная технология по планированию протонного облучения пациентов для двух фиксированных выпускных каналов комплекса протонной терапии «Прометеус» и подготовлена технологическая инструкция.

По мероприятию 2 ФНТП в соответствии с ПГ проводились работы по развитию лаборатории радиационной биофизики и биомедицинских технологий ФИАН (организована на первом этапе реализации проекта) в части повышения уровня компетенций сотрудников, центра коллективного пользования «Прометеус» (организован на втором этапе реализации проекта) на базе интеграции методики облучения мишеней в режиме медленного многооборотного вывода протонного пучка сверхнизкой интенсивности, центра хранения, обработки и анализа экспериментальных данных (организован на третьем этапе реализации проекта) в части доработки информационной системы и разработки руководства пользователя.

По мероприятию 3 ФНТП с целью подготовки специалистов в области медицинской ускорительной техники и ядерной медицины в 2024 году при реализации четвертого этапа в соответствии с ПГ проведен комплекс мероприятий, нацеленных на подготовку кадров. Организована и проведена III Международная научная конференция «Инновационные технологии ядерной медицины и лучевой диагностики и терапии», которая прошла в рамках II Международного форума природоподобных технологий НИЦ «Курчатовский институт»на базе головной организации ФИАН с 21 по 23 октября 2024 года. В Конференции приняли участие 160 человек, 109 из них в возрасте до 39 лет. Проведена VI Международная молодёжная школа «Инновационные ядерно-физические методы высокотехнологичной медицины» (24-25 октября 2024 года), в которой приняли участие 107 человек, 92 из которых - в возрасте до 39 лет.

Модернизованы и реализованы образовательный модуль для уровня подготовки «магистратура», две программы дополнительного профессионального образования – образовательный модуль «Бинарные лучевые технологии диагностики и терапии онкологических заболеваний», входящий в программу магистратуры «Медицинская физика лучевой диагностики и терапии» по направлению подготовки 03.04.02 «Физика», программа ДПО «Перспективные технологии ядерной медицины для внедрения в практику высокотехнологичных центров РФ», программа ДПО «Комплексные технологии при проведении протонной и ионной терапии в онкологии: отечественный опыт и перспективы».

Таким образом, все работы, запланированные к реализации на четвертом этапе проекта в 2024 году, выполнены в соответствии с ПГ в полном объеме, смета исполнена. Достигнуты запланированные целевые показатели: опубликовано 16 статей в журналах, индексируемых в WoS, подано 5 заявок на получение патентов на изобретения,  разработана и внедрена технология в области ядерной медицины по сочетанной протонно-нейтронной терапии с ультрафракционированием дозы, разработана и внедрена ускорительная технология по планированию протонного облучения пациентов для двух фиксированных выпускных каналов КПТ «Прометеус». Проведена 1 конференция и 1 школа по тематике проекта, обучение по модернизированным программам ДПО и образовательной программе (модулю) прошло 99 человек.

Сведения о ходе выполнения проекта размещены на сайте ФИАН по адресу https://www.lebedev.ru/ru/tekushchie-vypolnyaemye-proekty.html

Высокий уровень компетенции и развитая инфраструктура участников позволили успешно на высоком мировом уровне решить задачи, поставленные в проекте. Для решения социально-экономических задач востребовано развитие созданной на базе ФИАН инфраструктуры и лабораторий организаций-партнеров, которое будет осуществляться с учетом взаимодополняемости и комплементарности инфраструктуры, в том числе в интересах обеспечения связности территории Российской Федерации в сфере науки и технологий. Расширение возможностей созданной сетевой инфраструктуры позволит повысить доступность уникального научного оборудования для широкого круга пользователей и внесет вклад в развитие фундаментальной и прикладной науки в области разработки технологий ядерной медицины, диагностики и лучевой терапии, протонной томографии на основе ядерно-физических методов, в области  ядерной и радиационной физики, дозиметрии и др.; предоставит  доступ к основным публичным результатам и информации о научных публикациях соисполнителей Проекта, а также будет способствовать созданию междисциплинарного сообщества ученых из различных научных, образовательных и медицинских организаций, что обеспечит ускоренное внедрение разрабатываемых технологий в медицинскую практику.