Работы по проекту «Разработка новых технологий диагностики и лучевой терапии социально значимых заболеваний протонными и ионными пучками с использованием бинарных ядерно-физических методов» выполняются в Физическом институте им. П.Н. Лебедева РАН (головная организация) в рамках соглашения с Министерством науки и высшего образования о предоставлении из федерального бюджета гранта в форме субсидии от 05.10.2021 г. № 075-15-2021-1347 (внутренний номер 15.СИН.21.0017).

Соисполнители проекта – Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" и "НМИЦ радиологии" Минздрава России.

Цель исследовательской программы проекта - реализация следующих мероприятий Федеральной научно-технической программы развития синхротронных и нейтронных исследований и исследовательской инфраструктуры на 2019-2027 гг.:

1 Проведение синхротронных и нейтронных исследований (разработок), необходимых для решения принципиально новых фундаментальных и крупных прикладных задач.

2 Создание сетевой синхротронной и нейтронной научно-исследовательской инфраструктуры на территории Российской Федерации.

3 Подготовка специалистов в области разработки, проектирования и строительства источников синхротронного и нейтронного излучения, а также научных кадров для проведения синхротронных и нейтронных исследований (разработок) в целях получения результатов мирового уровня.

В 2023 г. в соответствии с планом-графиком (ПГ) выполнены работы третьего этапа проекта.

Цель работы третьего этапа по мероприятию 1 – решение запланированных в проекте на 2023 год фундаментальных и прикладных задач в области бинарных ядерно-физических методов лучевой диагностики и терапии: продолжена разработка технологий на основе бинарных ядерно-физических методов сенсибилизации протонной терапии с использованием наночастиц и сочетанного действия протонного и ионного излучений, численных методов оптимизации бинарной протонной терапии опухолей, разработка технологий протонной радиографии, методов протонной терапии движущихся опухолей, усовершенствование комплекса протонной терапии (КПТ) «Прометеус» и детектора альфа частиц.

На третьем этапе реализации проекта с целью развития бинарных технологий протонной терапии с использованием наночастиц была проведена отработка технологии создания наноформуляций (НФ)  на основе композитных наночастиц (НЧ) путем их функционализации оболочкой полиэтиленглюколя и адресными молекулами (DARPins, Affibodies), и наработка наноформуляций для экспериментов по определению терапевтического эффекта бинарного воз-действия in vitro и in vivo на моделях мышей. Работы по синтезу нанокомпозитных материалов типа ядро-оболочка на основе висмута и золота были проведены совместно с профессором Парасом Прасадом, Институт лазерных исследований, фотоники и биофотоники, Университет Баффоло, США. Были синтезированы нанокомпозитные структуры Bi@SiO₂, и структуры Au c оболочкой из Si. Изучение физико-химических свойств получаемых композитных наноматериалов показало, что они имеют сферическую форму (со средним размером 250-300 нм для Bi@SiO2, и 20-40 нм для Au-Si), кроме того, использование биосовместимой оболочки из SiO₂ позволяет не только снизить токсичность ядра из Bi, но и сохранить все исходные мультимодальные тераностические свойства.

Проведены исследования токсичности наработанных наноформуляций на основе композитных наночастиц и выживаемости различных типов клеточных культур (опухолевых и здоровых) после облучения сканирующим протонным пучком в присутствии данных НФ. Полученные экспериментальные данные позволяют сделать заключение о различной радиосенсибилизирующей активности синтезированных нанокомпозитов.  Нанокомпозиты на основе золота (Au-PEG и Au-DARPin), наночастицы нитрида гафния (HfN) и наночастицы оксида железа (Fe₂O₃) не вызывают выраженных токсических эффектов для всех исследованных типов клеток, обладают высокой степенью биосовместимости и выраженными радиосенсибилизирующими свойствами при протонном облучении в дозе 2 Гр и концентрациях наночастиц 25 и 50 мкг/мл, что обеспечивает возможность их дальнейшего использования в качестве перспективных радиосенсибилизаторов в бинарных технологиях протонной терапии. Наночастицы титана и тантала также продемонстрировали радиосенсибилизирующее действие в отношении опухолевых клеток, однако данные НФ требуют оптимизации для дальнейшего использования с целью снижения незначительных выявленных токсических эффектов. Анализ клоногенной активности в условиях протонного облучения показал выраженные токсические свойства НЧ гексаборида лантана на всех типах исследованных клеточных культур в концентрациях выше 5 мкг/мл, что ограничивает возможность их дальнейшего безопасного использования в модельных системах in vivo.

Впервые проведены эксперименты по исследованию противоопухолевой эффективности наночастиц с использованием вектора при внутривенном введении без и в сочетании с бинарной лучевой терапией на моделях in vivo иммунодефицитным (nude) животным с ксенографтами опухолей человека.

Установлено, что НФ Au-SH-PEG-NH2 при комбинированном внутривенном и внутриопухолевом введении способны усиливать противоопухолевые эффекты протонной терапии.

Радиосенсибилирующий эффект значителен и стабилен: в присутствии НФ Au-SH-PEG-NH2 с присоединенным белком-вектором (DARPin) к рецептору HER2 протон-индуцированное (доза протонов 15 Гр) торможение роста карциномы протоков молочной железы человека BT-474 у мышей Nu/j возрастает на 15-25%.

С целью разработки новых эффективных технологий лучевой терапии на основе сочетанного действия излучений разной ионизирующей и биологической активности в 2023 году на третьем этапе реализации проекта проведены серии протонных и ионных облучений (в режимах «протоны-нейтроны» и «протоны-ионы» опухолевых клеток китайского хомячка (линия В14-150, фибросаркома), опухолевых стволовых клеток (ОСК) молочной железы (MCF-7, MDA-MB-231) и крыс с саркомой М-1 с разным вкладом излучений в общую дозу и интервалами между облучениями от 0,5 до 8 часов).

Экспериментально установлены значения коэффициентов относительной биологической эффективности: для протонов – 1,1, для нейтронного излучения – 2,1 при 10% уровне выживаемости клеток B14-150. Показано, что сочетанное облучение нейтронами и протонами дает синергетический эффек, в 1,5 раза превышающий суммарный уровень повреждающего эффекта при облучении отдельно нейтронами и отдельно протонами. Наблюдаемый эффект сочетанного облучения протонами и нейтронами является синергическим вне зависимости от схемы облучения и времени между фракциями. При этом большей эффективностью обладает схема облучения в последовательности «нейтроны–протоны» с вкладами 40 % и 60 %.

Для клеток MCF-7 реализовано сочетанное воздействие в суммарной «биологической» дозе 4 Гр (ОБЭ протонного излучения принято за 1, ОБЭ нейтронов – 3) при вкладе протонов и нейтронов 50:50% и 80:20%. Показано, что наиболее выраженное уменьшение пула ОСК происходило, если вклад излучений в суммарную дозу был одинаков, а время между сеансами облучения не превышало 4 ч.

В соответствии с ПГ была разработана технология в области ядерной медицины – технология сочетанной протонно-ионной и протонно-нейтронной терапии злокачественных новообразований. Подготовлен регламент проведения сочетанной протонно-ионной и протонно-нейтронной терапии злокачественных новообразований головы и шеи. Технология внедрена в МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал НМИЦ радиологии МЗ РФ (Акт от 11.12.23г.).

Методами математического моделирования проведена пространственно-временная оптимизация протонной терапии солидной опухоли с использованием радиосенсибилизирующих наночастиц. Построена математическая модель роста и протонной терапии солидной опухоли в присутствии наночастиц.

Для реализации диагностических технологий протонной томографии и радиографии на комплексе протонной терапии «Прометеус» на третьем этапе реализации проекта разработан встраиваемый модуль контроля вывода протонного пучка сверхнизкой интенсивности для комплексов протонных терапии, основанных на синхротронах. Проведена его экспериментальная апробация и дозиметрические испытания. Проведены фантомные испытания режима медленного многооборотного вывода протонного пучка сверхнизкой интенсивности с целью верификации необходимого количества частиц для радиографии, определен оптимальный режим для протонной радиографии. Разработана схема интеграции протонного радиографического детектора в комплексы протонной терапии на основе синхротрона.

В соответствии с ПГ разработана ускорительная технология по получению и контролю вывода протонного пучка сверхнизкой интенсивности на основе встраиваемого модуля интенсивности пучка для протонных синхротронов. Подготовлена инструкция по получению и контролю вывода пучка сверхнизкой интенсивности для протонных синхротронов. Технология внедрена на предприятие реального сектора экономики АО «Протом» – производитель отечественного комплекса протонной терапии «Прометеус».

С целью разработки технологий протонной терапии, учитывающих интрафракционное движение опухолей, реализуемых на КПТ «Прометеус», была проведена доработка аппаратной и программной частей ускорителя в контексте добавления режимов гейтинга и облучения на задержке дыхания. Модернизация аппаратной и программной частей ускорителя КПТ «Прометеус» заключалась в реализации возможности внешнего управления процессами инжекции и ускорения частиц в синхротроне для обеспечения режимов облучения на задержке дыхания и гейтинга. Тестирование режимов выполнялось с помощью динамического фантома, который был протестирован в рамках первого этапа проекта. Были проведены дозиметрические исследования эффективности облучения подвижной мишени в режиме задержки дыхания и гейтинга с помощью динамического фантома.

Сравнительный анализ эффективности методов многократного сканирования, гейтинга и облучения на задержке дыхания показал, что при движении менее 2 мм можно производить облучение на свободном дыхании без применения каких-либо методов компенсации движения. При движении от 2 мм до 6 мм рекомендуется применение технологии многократного сканирования, но требуется оптимизация, чтобы минимизировать время облучения. При движении более 6 мм рекомендуется применение метода на задержке дыхания после глубокого вдоха (DIBH) или гейтинга, но требуется измерение повторяемости положения опухоли (для DIBH) или подбор оптимальной ширины окна (для гейтинга). Для КПТ «Прометеус» с точки зрения оптимизации распределения поглощенной дозы и времени облучения наиболее эффективным методом является гейтинг.

Проведены работы по доработке технологии и топологии детекторов для регистрации альфа-частиц. Проведено тестирование партии детекторов и проверка рабочих параметров в работе на УНУ ГЕЛИС. К работам был привлечен разовый субподрядчик НИИЯФ МГУ (Договор №152-23 от 06.06.2023 г. на сумму 2 800 000,00 руб., счет на аванс №ЯФ00-000054 от 06.06.2023 г., платежное поручение № 143804 от 09.06.2023 г., акт сдачи-приемки научно-исследовательской работы №83 от 02.11.2023 г, счет №ЯФ00-000110 от 02.11.2023 г., платежное поручение № 528117 от 15.11.2023 г.). НИИЯФ МГУ была проведена доработка технологии и топологии, и изготовлена опытная партия кремниевых датчиков альфа-частиц МАРД.418212.005. Проверка рабочих характеристик доработанных детекторов МАРД.412131.013 с датчиками МАРД.418212.005 для регистрации заряженных частиц в условиях, максимально приближенных к условиям реальной эксплуатации, была проведена на УНУ ионный ускоритель ГЕЛИС. Тестирование детекторов показало, что доработка технологии и топологии детектора улучшила в 2 раза их энергетическое разрешение, уменьшила шумы и потери энергии заряженных частиц в мертвом слое датчика, что позволило регистрировать все заряженные частицы из реакций D + D → p + T и D + D → n + 3He, включая 3He с энергией 0,8 МэВ. Партия детекторов пригодна для дальнейшего выполнения работ по теме Проекта.

С целью увеличения качества изображения при снятии томографии областей грудной клетки и брюшной полости продолжены работы по доработке рентгеновской системы КПТ «Прометеус». На третьем этапе проекта реализован режим четырехмерной томографии на рентгеновской системе КПТ «Прометеус». Проведено тестирование рентгеновской системы в режиме четырехмерной конусно-лучевой томографии. Согласно проведенному тестированию, рентгеновская система позволяет получать более 2500 проекций при частоте работы детектирующей системы в 10 Гц, с индексированием каждой полученной проекции по внешнему сигналу с оптического датчика дыхания. Временная задержка сеточного управления током рентгеновской трубки по внешнему сигналу составляет менее 0,05 секунды. Временная задержка присваивания параметра дыхания каждому кадру составляет менее 0,1 секунды. В результате испытаний была получена восстановленная томография фантома с движущейся мишенью методом малоракурсной компьютерной томографии.

По мероприятию 2 ФНТП в соответствии с ПГ на базе головной организации (ФИАН) был создан Центр хранения, обработки и анализа экспериментальных данных (ЦХОД).

Разработано положение о ЦХОД, информация о ЦХОД доступна на сайте https://www.lebedev.ru/ru/main-structure/main-units/npad.html?id_level=801. Деятельность ЦХОД направлена на создание информационной инфраструктуры для исполнителей проекта, решения задач обмена данными между организациями-соисполнителями, обработки этих данных, анализа и упорядоченного хранения, а также совмещения гетерогенных экспериментальных данных для получения научных результатов более высокого уровня.

По мероприятию 3 ФНТП с целью подготовки специалистов в области медицинской ускорительной техники и ядерной медицины в 2023 году при реализации третьего этапа в соответствии с ПГ проведен комплекс мероприятий, нацеленных на подготовку кадров. Организована и проведена II Международная научная конференция «Инновационные технологии ядерной медицины и лучевой диагностики и терапии», которая прошла на базе головной организации ФИАН с 23 по 25 октября 2023 года. В Конференции приняли участие 151 человек, 118 из них в возрасте до 39 лет. Были проведены две Международные молодёжные школы «Инновационные ядерно-физические методы высокотехнологичной медицины» (28 июня по 1 июля 2023 года и 26-27 октября 2023 года), в которых суммарно приняли участие 205 человек, 168 из которых - в возрасте до 39 лет.

Разработана и реализована программа ДПО «Перспективные технологии лучевой диагностики и терапии на основе отечественного парка ускорительной техники», реализована программа ДПО «Перспективные технологии ядерной медицины для внедрения в практику высокотехнологичных центров РФ», разработаны и реализованы образовательные модули «Перспективные материалы для ядерной и наномедицины», «Приборы и ядерно-физические методы технологий лучевой диагностики и терапии» программ бакалавриата и аспирантуры, для ординаторов реализован образовательный модуль «Адронная лучевая терапия в онкологии», разработанный на втором этапе реализации проекта. По программам всех уровней подготовки суммарно на третьем этапе проекта прошли обучение 174 человека.

Таким образом, все работы, запланированные к реализации на третьем этапе проекта в 2023 году, выполнены в соответствии с ПГ в полном объеме, смета исполнена. Достигнуты запланированные целевые показатели: опубликовано 20 статей в журналах, индексируемых в WoS, подано 5 заявок на получение патентов на изобретения, 2, из которых, уже получены,  разработана и внедрена технология в области ядерной медицины по сочетанной протонно-ионной и протонно-нейтронной терапии злокачественных новообразований, разработана и внедрена ускорительная технология по получению и контролю вывода протонного пучка сверхнизкой интенсивности на основе встраиваемого модуля интенсивности пучка для протонных синхротронов. Создан Центр хранения, обработки и анализа экспериментальных данных, проведена 1 конференция и 2 школы по тематике проекта, обучение по разработанным в рамках проекта образовательным программам (модулям) и программам ДПО прошло 174 человека.

Сведения о ходе выполнения проекта размещены на сайте ФИАН по адресу https://www.lebedev.ru/ru/tekushchie-vypolnyaemye-proekty.html.

Значимость и востребованность полученных на третьем этапе результатов реализации проекта связаны с созданием принципиально новых технологий лучевой диагностики и терапии, которые будут реализованы на отечественном комплексе протонной терапии. Так, применение наноформуляций, функционализированных белком-вектором (DARPin) к рецептору HER2, синтезированных по разработанным в проекте технологиям, для сенсибилизации протонной терапии обещает прорыв в области лечения онкологических заболеваний, разработанная технологии сочетанной протонно-ионной и протонно-нейтронной терапии злокачественных новообразований  головы и шеи внедрена в МРНЦ им. Цыба – филиале НМИЦ радиологии РФ в г. Обнинск, а технология по получению и контролю вывода протонного пучка сверхнизкой интенсивности на основе встраиваемого модуля интенсивности пучка для протонных синхротронов в АО «Протом» (г. Протвино).

Заинтересованность в разрабатываемых технологиях выразили все крупные медицинские центры РФ, занимающиеся лечением онкологических заболеваний: НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, НМИЦ гематологии Минздрава России, Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна, Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова ДЗМ, Федеральный научно-клинический центр радиологии и онкологии ФМБА России (г. Димитровгад).

Реализация проекта позволила создать на базе ФИАН и соисполнителей проекта – НМИЦ радиологии и НИЯУ МИФИ, а также их российских и иностранных партнеров, – крупного международного коллектива, осуществляющего передовую исследовательскую деятельность и подготовку специалистов мирового уровня в области лучевой тераностики, ядерной медицины, включая ядерную наномедицину. Этот коллектив можно рассматривать как основу и составную часть запланированного для организации в рамках ФНТП на базе НИЦ «Курчатовский институт» новейшего отечественного научно-образовательного центра ядерной медицины, включающего в себя расположенные в соседних каньонах г. Протвино комплекс протонной терапии «Прометеус» (ФТЦ ФИАН), модернизированный в рамках реализации проекта, и строящийся комплекс ионной (углеродной) терапии (ИФВЭ НИЦ «Курчатовский институт»).

Полученные результаты являются базой проведения дальнейших работ по проекту (2024-2026 гг) и лягут в основу разрабатываемых прорывных технологий протонной и ионной терапии.

Внедрение этих технологий на модернизированном и технически переоснащенном компактном отечественном протонном синхротроне КПТ «Прометеус» обеспечит импортозамещение и опережающее развитие технологий лучевой терапии, будет иметь длительный социально-экономический эффект и даст весомый вклад в развитие персонализированной медицины, высокотехнологичного здравоохранения и технологий здоровьесбережения, что является приоритетным направлением Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации.