Работы по проекту «Разработка новых технологий диагностики и лучевой терапии социально значимых заболеваний протонными и ионными пучками с использованием бинарных ядерно-физических методов» выполняются в Физическом институте им. П.Н. Лебедева РАН (головная организация) в рамках соглашения с Министерством науки и высшего образования о предоставлении из федерального бюджета гранта в форме субсидии от 05.10.2021 г. № 075-15-2021-1347 (внутренний номер 15.СИН.21.0017)

Соисполнители проекта – Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ и НМИЦ радиологии Минздрава России.

 Цель исследовательской программы проекта - реализация следующих мероприятий Федеральной научно-технической программы развития синхротронных и нейтронных исследований и исследовательской инфраструктуры на 2019-2027 гг.:

1 Проведение синхротронных и нейтронных исследований (разработок), необходимых для решения принципиально новых фундаментальных и крупных прикладных задач.

2 Создание сетевой синхротронной и нейтронной научно-исследовательской инфраструктуры на территории Российской Федерации.

3 Подготовка специалистов в области разработки, проектирования и строительства источников синхротронного и нейтронного излучения, а также научных кадров для проведения синхротронных и нейтронных исследований (разработок) в целях получения результатов мирового уровня.

В 2022 г. в соответствии с планом-графиком (ПГ) выполнены работы второго этапа проекта.

Цель работы второго этапа по мероприятию 1 – решение запланированных в проекте на 2022 год фундаментальных и прикладных задач  в области бинарных ядерно-физических методов лучевой диагностики и терапии:  продолжена разработка технологий на основе бинарных ядерно-физических методов сенсибилизации протонной терапии с использованием наночастиц и сочетанного действия протонного и ионного излучений, численных методов оптимизации  бинарной протонной терапии опухолей, разработка технологий протонной радиографии, методов протонной терапии движущихся опухолей, усовершенствование КПТ «Прометеус» и детектора альфа частиц.  

На втором этапе реализации проекта с целью развития бинарных технологий протонной терапии с использованием наночастиц была проведена отработка разработанной на первом этапе проекта технологии лазерного абляционного синтеза наночастиц. Были оптимизированы технологии лазерного абляционного синтеза наночастиц бора, висмута и золота, позволившие синтезировать наиболее подходящие для in vivo применений размерные фракции этих наночастиц (от 7 до 55 нм). Впервые были получены композитные наночастицы на основе соединений бора (LaB6), а также соединений золота (Au-Fe). Работы по оптимизации синтеза композитных наноформуляций были проведены совместно с профессором Индраджидом Роем, Университет Дели, Индия. С целью определения размерных, оптических, электростатических, а также морфологических характеристик НЧ и их соединений проведена характеризация полученных наноматериалов и коллоидных растворов методами DLS атомно-абсорбционной, оптической и электронной микроскопии. Было показано, что отработанные технологии лазерного абляционного синтеза позволяют воспроизводимо получать коллоидные растворы наночастиц с оптимизир ованными для биомедицинских применений свойствами.

Проведены эксперименты по оценке цитотоксичности синтезированных НЧ и полученных устойчивых коллоидных растворов НЧ или наноформуляций (НФ) бора, висмута, золота и их соединений. Токсичность проверялась на различных клеточных линиях мышиных опухолей для НЧ висмута и бора, покрытых Silane-PEG-COOH; НЧ золота, покрытых сывороточным альбумином, НЧ гексаборида лантана и НЧ золото - оксид железа, покрытых полиакриловой кислотой. Проведены эксперименты по конъюгации полученных НФ висмут-Silane-PEG-COOH с адресными молекулами DARPin, Аffibody против молекул HER2 и EpCAM на поверхности раковых клеток.

Впервые проведены in vitro эксперименты по облучению здоровых и опухолевых клеток различных линий, содержащих НФ Bi-Pluronic, протонным пучком и исследована их выживаемость. Установлено, что наибольший повреждающий эффект на клеточных культурах при воздействии протонов в присутствии НФ Bi-Pluronic (снижение клоногенной активности более чем на 90 %) был обнаружен в области пика Брэгга (режим протонной терапии) при концентрациях для НФ 50 мкг/мл при дозах 3 Гр.

Проведены in vivo эксперименты по исследованию переносимости, противоопухолевой и антиметастатической эффективности разных НЧ и НФ при внутриопухолевом и внутривенном введении на моделях перевиваемых опухолей. Установлено, что НФ Bi-PEG-COOH при внутриопухолевом и внутривенном введении способны усиливать противоопухолевые эффекты протонной терапии, достигнутый радиосенсибилизирующий эффект составил 15-20 % и может быть увеличен с увеличением концентрации НЧ и дозы лучевого воздействия. НФ золота с вектором Au-ПЭГ-BSA-FA через 24 ч после внутривенного введения в дозе 20 мг накапливаются в паренхиме опухолевых узлов карциномы Эрлиха. Радиосенсибилирующий эффект значителен и стабилен: в присутствии НФ Au-BSA-FA протон-индуцированное торможение роста карциномы Эрлиха достоверно возрастает до 25 %.

С целью разработки новых эффективных технологий лучевой терапии на основе сочетанного действия излучений   разной ионизирующей и биологической активности в 2022 году на втором этапе реализации проекта проведены серии протонных и ионных облучений (в режимах «протоны-ионы углерода» и «ионы углерода-протоны» в центре расширенного пика Брэгга с разным вкладом излучений в общую дозу и интервалами между облучениями от 0,5 до 4 часов) опухолевых клеток разного генеза: китайского хомячка (линия В14-150, фибросаркома) и опухолевых стволовых клеток молочной железы (MCF-7, MDA-MB-231). Определены коэффициенты относительной биологической эффективности: для протонов – 1,05, для ионов углерода в модифицированном пике Брэгга – 1,7 при уровне выживаемости клеток В14-150 10 %. Установлено, что эффективным является режим облучения в последовательности «ионы углерода- протоны», показывающий оптимальный синергетический результат при вкладе ионов углерода в общую дозу на уровне 40% для опухолевых клеток китайского хомячка, и снижение в 2-3 раза числа опухолевых стволовых клеток рака молочной железы.  

Методами математического моделирования определены оптимальные размеры наночастиц, обеспечивающих максимальный эффект радиосенсибилизации при однократном внутривенном введении заданного суммарного объема НЧ. Установлено, что размер НЧ с максимальной радиосенсибилизацией зависит от доли действующего вещества, а также размера и степени проницаемости капилляров. При разбросе радиуса капилляров в диапазоне от 1 до 100 нм оптимальный размер НЧ находится в пределах от 13 до 17 нм.

Для реализации диагностических технологий протонной томографии и радиографии на комплексе протонной терапии «Прометеус» для разработанного на первом этапе реализации проекта режима работы протонного синхротрона с выводом протонного пучка сверхнизкой интенсивности разработана система и подготовлены методики калибровок и верификаций на основании средств дозиметрического контроля и с использованием детектора однопротонных событий, также разработанного на первом этапе. Малая интенсивность и статистически значимое количество однопротонных событий в структуре выведенного пучка являются необходимым требованием для последующей реализации работы КПТ «Промтеус» в режиме протонной радиографии.

С целью разработки технологий протонной терапии, учитывающих интрафракционное движение опухолей, реализуемых на КПТ «Прометеус», были проведены комплексные работы по усовершенствованию технологий протонной терапии в режиме многократного сканирования пучка и дозиметрические исследования оптимального метода сканирования и влияния рентгеноконтрастных маркеров на дозовое распределение. В соответствии с ПГ была разработана технология в области ядерной медицины и подготовлена технологическая инструкция по планированию протонной терапии в режиме многократного сканирования для КПТ «Прометеус». Показано, что наиболее оптимальным для точности подведения дозы и длительности исполнения плана является режим адаптивного планирования. Металлопластиковые маркеры показали хорошую видимость на конусно-лучевой КТ, не оказывая влияния на дозовое распределение, и могут быть использованы при работе с фантомами, либо в качестве внешних меток для пациентов. Проведено тестирование био-импедансного анализатора дыхания, оптимизированного под использование в протонной терапии движущихся опухолей для обеспечения высокой точности контроля вывода пучка и быстрой реакции на нерегулярные движения пациента. Были проведены измерения временной задержки, уровня выходного шума био-импедансного анализатора дыхания, а также получение сигналов дыхания на добровольцах в режимах свободного дыхания и с задержками на глубоком вдохе. Был также протестирован оптический датчик дыхания: исследованы его характеристики, получены сигналы дыхания на добровольцах. По результатам тестирования была выполнена доработка аппаратной части и программного обеспечения датчика.

Проведены работы по доработке детектирующего устройства с вакуумной камерой для регистрации альфа-частиц при облучении протонами, разработанного на первом этапе реализации проекта. Проведено тестирование изготовленного прототипа детектора на УНУ ГЕЛИС. Проведены работы по проверке электронного тракта, подготовке и отладке программы по набору спектра от источников ионизирующего излучения и исследованию рабочих характеристик детектора и проведена апробация детектора на протонном синхротроне. Определены рабочие характеристики прототипа детектора: регистрация частиц осуществляется в диапазоне энергий от 1 МэВ до 10 МэВ с точностью <10%; быстродействие аппаратуры - 2 мкс. С целью увеличения качества изображения при снятии томографии областей грудной клетки и брюшной полости была доработана рентгеновская система КПТ «Прометеус». Модернизация системы питания рентгеновской трубки обеспечила увеличение качества изображения за счет увеличения мощности, коллимированности и монохроматичности рентгеновского излучения.

По мероприятию 2 ФНТП в соответствии с ПГ в ФТЦ ФИАН (г. Протвино) был создан Центр коллективного пользования на базе КПТ «Прометеус» - ЦКП КПТ «Прометеус». Разработано положение о ЦКП и сайт https://prometheus.lebedev.ru/. ЦКП КПТ «Прометеус» зарегистрирован на портале научно-технической инфраструктуры РФ с присвоением кода 3553036 и адресом: https://ckp-rf.ru/catalog/ckp/3553036/. Создание Центра коллективного пользования на базе комплекса протонной терапии «Прометеус» позволит повысить доступность уникального оборудования центра для заинтересованных исследовательских организаций, включая организации реального сектора экономики, заинтересованных в развитии перспективных ядерно-физических технологий в области ядерной медицины и лучевой диагностики, и терапии.

По мероприятию 3 ФНТП с целью подготовки специалистов в области медицинской ускорительной техники и ядерной медицины в 2022 году при реализации второго этапа в соответствии с ПГ проведен комплекс мероприятий, нацеленных на подготовку кадров. Организована и проведена I Международная научная конференция «Инновационные технологии ядерной медицины и лучевой диагностики и терапии», которая прошла на базе головной организации ФИАН с 24 по 26 октября 2022 года. В Конференции приняли участие 140 человек, 104 из них в возрасте до 39 лет. Были проведены две Международные молодёжные школы: «Инновационные ядерно-физические методы высокотехнологичной медицины» (20-22 мая 2022 года) и «Инновационные ядерно-физические методы высокотехнологичной медицины» (27-28 октября 2022 года), в которых приняли участие 230 человек, 190 из которых - в возрасте до 39 лет.

Разработана и реализована программа ДПО «Комплексные технологии при проведении протонной и ионной терапии в онкологии: отечественный опыт и перспективы», реализована программа ДПО «Перспективные технологии ядерной медицины для внедрения в практику высокотехнологичных центров РФ»,  разработаны и реализованы образовательные модули  «Перспективные технологии протонной терапии и радиографии», «Численные методы и оптимизация технологий лучевой диагностики и терапии», «Бинарные лучевые технологии диагностики и терапии онкологических заболеваний» программ бакалавриата и магистратуры, по которым суммарно прошли обучение 108 человек. Разработан образовательный модуль «Адронная лучевая терапия в онкологии» программы ординатуры, реализация которого запланирована в 2023 году.

Все работы, запланированные к реализации на втором этапе в 2022 году, выполнены в соответствии с ПГ в полном объеме, смета исполнена. Достигнуты запланированные целевые показатели: опубликовано 12 статей в журналах, индексируемых в WoS, подано 4 заявки на получение патентов на изобретения, разработана технология в области ядерной медицины по планированию протонной терапии в режиме многократного сканирования для КПТ «Прометеус». создан ЦКП КПТ «Прометеус», проведена 1 конференция и 2 школы по тематике проекта, обучение по разработанным в рамках проекта образовательным программам (модулям) и программам ДПО прошло 108 человек.

Полученные результаты являются базой проведения дальнейших работ по проекту в 2023 г. (3 этап) и лягут в основу разрабатываемых прорывных технологий протонной и ионной терапии.

Внедрение этих технологий на модернизированном и технически переоснащенном компактном отечественном протонном синхротроне КПТ «Прометеус», обеспечит импортозамещение и опережающее развитие технологий лучевой терапии, будет иметь длительный социально-экономический эффект и даст весомый вклад в развитие персонализированной медицины, высокотехнологичного здравоохранения и технологий здоровьесбережения, что является приоритетным направлением Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации.